Thiên Mệnh Chi Nữ là câu chuyện về hành trình trưởng thành của Lục Lê, ái nữ duy nhất của nhà họ Lục, người sở hữu dị năng đặc biệt trong bối cảnh xã hội cổ đại. Phim tâm lý tình cảm lấy bối cảnh tại thế giới phong kiến, nơi xoay quanh mối quan hệ giữa Lục Lê và Thẩm Thế Mỹ, một thư sinh tài năng đang hướng đến kỳ thi lớn. Với tình yêu mù quáng, Lục Lê hy sinh nhan sắc để cứu mạng chàng và giúp chàng đạt danh hiệu trạng nguyên. Tuy nhiên, mâu thuẫn nổi lên qua cuộc đối đầu giữa lòng trung thành và sự phản bội, khi bí mật về mối quan hệ lén lút của Thẩm Thế Mỹ với Trưởng công chúa dần hé lộ. Phim khai thác chủ đề thiên mệnh và nghiệp báo, khám phá những thử thách trong tình yêu và hậu quả của sự phụ bạc. Cuối cùng, hành trình đối mặt với thử thách của Lục Lê nhấn mạnh sức mạnh của số phận trong cuộc sống con người.
